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脱氧果糖嗪规模化合成工艺研究

[导读]:为丰富我国烟用香原料种类, 对以葡糖胺盐酸盐为反应原料, 硼酸类化合物为催化剂, 在碱性条件下规模化合成2, 5 -脱氧果糖嗪(2, 5 -DOF)的反应过程、反应条件、分离手段、工艺控制等进行了研究, 采用元素分析、质、红外、核磁共振对合成产物的结构进行了表征, 并测定了合成产物的溶解度和熔点

2, 5 -脱氧果糖嗪(2, 5 -Deoxyfructosazine, 2, 5 -DOF), 2 -(1′, 2′, 3′, 4′-四羟基丁基)-5 -(2″, 3″, 4″-三羟基丁基)-吡嗪(图1), 是Maillard反应的重要中间体, 属于多羟基烷基吡嗪类化合物[ 1-6] 。2, 5 -DOF的实验室研究始于20世纪70年代, 包括Maillard反应[ 1] 、类黑精[ 2] 、焦糖色[ 3] 和日本酱油[ 4] 中2, 5 -DOF的分析鉴定等。近年来, 又有其立体结构研究[ 5] , 药理研究[ 6] 等, 我国研究人员在中药三七[ 7] 和掌叶半夏[ 8]中也都检测到了2, 5 -DOF的存在。在国家烟草卖局的资助下, 郑州烟草研究院开展了卷烟中2, 5 -DOF的分析和实验室合成研究。结果表明,国外某些著名牌号的低焦油卷烟中均含有2, 5 -DOF, 采用葡糖胺在碱性条件和硼酸类化合物催化作用下合成2, 5 -DOF较适宜。然而, 这仅仅是实验室合成, 合成的2, 5 -DOF量极小。因而, 又进行了2, 5-DOF的规模化合成研究, 旨在为我国低焦油卷烟加香提供足量的2, 5 -DOF。该方法的反应原理[ 9] (图1)是:链状葡糖胺上的多个羟基与硼酸类化合物反应生成硼酸酯, 两分子的硼酸酯缩合形成二氢吡嗪硼酸酯衍生物, 脱水后生成吡嗪硼酸酯类化合物, 水解后得到2, 5 -DOF。

1 材料与方法

1.1 试剂和仪器

葡糖胺盐酸盐(AR, 福建石狮华宝集团海洋生物化工有限公司)、苯硼酸(AR, 北京维达化工有限公司)、过硼酸钠(AR, 天津市科密欧化学试剂开发中心)、硼砂(AR, 天津市福晨化学试剂厂)、硼酸(AR, 俄罗斯锡津化轻物质有限公司)、氢氧化钠(AR, 天津市化学试剂三厂)、盐酸、乙醇、异丙醇(AR, 洛阳化工厂);2 -(1′, 2′, 3′, 4′-四羟基丁基)-5 -(2″, 3″, 4″-三羟基丁基)-吡嗪(2, 5 -DOF)(标样, 纯度99%,美国菲利浦·莫瑞斯公司)。

RE-5220旋转蒸发仪(上海亚荣生化公司);500型反应釜(无锡雪浪铆焊厂);250型反渗透超纯水装置(河南清波水科技有限公司);M80、M150、M300 型纳滤膜(美国KOCH公司);8080型纳滤膜设备(南京凯米科技有限公司);2000型分子蒸馏装置(德国UIC公司);雷磁RZ-500型熔点仪(上海精密仪器公司);2695型高效液相色谱仪(美国Waters公司)。

1.2 实验方法

1.2.1 2, 5 -DOF的合成与鉴定

取硼酸盐类化合物, 溶于氢氧化钠水溶液后, 加入适量葡糖胺盐酸盐溶液, 常温下搅拌3 h, 然后用10%盐酸调体系pH值至2 ~ 3, 反应液转移至纳滤膜设备中进行纳滤分离, 期间加入纯水帮助除盐, 收集纳滤膜截留液, 加入适量95%乙醇, 减压蒸馏至浆状, 再用异丙醇重结晶, 干燥, 得到白色固体粉末产物。分别利用元素分析、质谱、红外(IR)、核磁共振(1H NMR, 13 CNMR)对合成产物的结构进行表征, 同时用熔点仪测定产物的熔点。

1.2.2 2, 5 -DOF溶解度和稳定性测定

取10 mL乙醇/水(不同体积比)混合溶液或其它有机溶剂, 逐量加入2, 5 -DOF纯品, 至溶解完全, 移取1 mL上层清液, 转移至称量瓶, 晾干, 称量。平行测量5次, 取平均值。将合成的白色固体粉末状产物室温下密封放置3年, 每3个月察看一次其外观变化, 并用HPLC测量其水溶液含量。

2 结果与讨论

2.1 催化剂的选择

在2, 5 -DOF合成过程中, 催化剂起着十分重要的作用。因此, 分别用苯硼酸、硼酸、过硼酸钠和硼砂以相同摩尔比与葡糖胺盐酸盐在相同试验条件下进行反应, 并采用HPLC检测各反应液中2, 5 -DOF含量。HPLC分析结果表明, 苯硼酸催化效果最高, 硼酸次之, 过硼酸钠和硼砂的最低。但苯硼酸的市场价格昂贵(700元/kg), 且其后序净化过程比硼酸还多了一个抽滤步骤, 不适宜作规模化合成的原料。硼酸虽然产率较苯硼酸低, 但其市场价格低廉(<10元/kg), 而且可以通过纳滤膜分离除掉, 操作简单, 故本实验选用硼酸作为反应催化剂。

2.2 原料配比、反应温度的确定

B(OH)-4比硼酸具有更强的络合能力[ 13-16] 。这是因为硼酸的构型为平面三角形, sp2杂化, 而硼酸与多元醇反应形成的络合物为四面体构型, sp3 杂化, 反应过程中需要键长、键角有大的改变, 反应比较困难;而B(OH)-4本身即是四面体构型, sp3 杂化, 比较容易与多元醇络合。许多研究人员认为, 在水溶液中硼酸应先转化为B(OH)-4 再与多羟基化合物进行反应[ 17-19] 。

因此, 为确保水溶液中硼酸是以B(OH)-4 形式存在,在进行反应配比试验时先确定反应溶液偏碱性, 再调节不同的反应配比, 在pH值为7 ~ 14之间进行了10个点的反应比较, 结果见表1。由此可见, 该反应受体系pH值影响较大, 适宜pH值范围是9.5 ~ 10, 2, 5 -DOF转化率最高。从3、6、9号试验结果不难看出, pH值范围相差不大时, 硼酸加入量越高, 2, 5 -DOF转化率反而越低。因此, 确定3种原料的适宜摩尔配比为2.5∶2.5∶1。由硼酸与多羟基化合物配位反应的机理、焓变及其在水溶液中的平衡关系报道[ 10-11]得知, 葡糖胺盐酸盐与硼酸的酯化反应在常温下即可进行, 同时副反应在30℃开始活跃[ 12] , 因此, 为减少副产物, 提高目标产物的产率, 在其他条件不变的情况下, 考察了(5 ±5)、(15 ±5)、(25 ±5)、(35 ±3)℃ 4种反应温度对2,5 -DOF产率的影响。结果显示, 在这4 种温度下反应后体系中2, 5 -DOF含量分别为2.0、4.5、6.6 和5.6 mg/mL。表明2, 5 -DOF的产生量随着反应温度的增高而增多, 适宜反应温度是(25 ±5)℃, 高于30℃, 副反应增多, 导致产物2, 5 -DOF含量下降。

2.3 膜分离条件的选择

考虑到2, 5 -DOF的分子量是304, 膜的孔径大小呈正态分布, 习惯上所说的分子量实际上是膜的平均分子量, 选择M80、M150、M300(其截留分子量分别为80 ~ 150、150 ~ 200、300 ~ 350)3种型号的纳滤膜进行了比较试验。即用这3种膜对反应液分别进行膜分离, 收集不同时间段的透过液和截留液, 记录纯水用量, 同时用氯离子计、硼酸试纸、pH试纸、手持电导计、HPLC分别检测透过液和截留液中的氯离子含量、硼酸根离子含量、pH值、电导率和2, 5 -DOF含量。结果(表2)显示, M150纳滤膜可以有效地脱除掉硼酸根离子、氯离子, 氯离子最终残留量是0.038 mol/L, 处理60 kg反应液需3 h, 需纯水300 kg, 而且对目标物2, 5-DOF的截留率比较高, 既达到了分离要求, 同时还起到了浓缩的作用。该膜对2, 5 -DOF的一次平均截留率达到84%。

为节约用水, 提高氯离子脱除率, 用150 ~ 200分子量的纳滤膜进行了恒压变流和变压恒流操作脱除氯离子率试验, 结果见图2。由此看出, 氯离子脱除率从0.44 mol/kg下降至0.002 mol/kg, 而膜通量从0.5kg/min增加至2.5 kg/min。也就是说, 纯水的利用率明显下降。因此, 不适宜采用恒定压力操作。

同时, 考察了4种方法监测膜分离过程中无机盐脱除情况:①AgNO3 溶液法。即在AgNO3 溶液中滴入截留液, 直到无沉淀生成;②氯离子计法。即利用氯离子计监测截留液中残留的Cl-, 直至读数低于0.04;③pH试纸法。即用广泛pH试纸测试截留液pH值,直至pH试纸显示中性;④手持电导率仪法。即用手持电导率仪监测截流液电导率值, 直至其电导率低于1000 S/cm。根据试验情况, 综合考虑, 本实验采用手持电导率仪监测膜分离过程中无机盐脱除情况。主要是因为该方法可靠, 操作简单, 成本低廉。

2.4 2, 5 -DOF结晶方法的选择

为得到纯净的2, 5 -DOF, 考察了分子蒸馏和减压旋转蒸发2种方法由膜分离后的截留液制备2, 5 -DOF的结晶情况。即先在截留液中加入适量95%乙醇, 而后分别于1 ~ 10 Pa真空条件下用分子蒸馏法、减压旋转蒸发法进行浓缩, 得到的半成品用异丙醇重结晶。试验结果显示, 分子蒸馏方法的溶剂脱除效果好, 故选用该方法进行本合成产物的后处理。

2.5 产物结构确认

由产物的HPLC/MS、IR、1 HNMR、13 CNMR、元素分析结果及熔点测试结果确认, 本实验的合成产物为目标物2, 5 -DOF。其分析结果分别为:LC/MS(ESI离子源)质谱:准分子正离子[ M+H] + =305.2。IR光谱(KBr压片法):νOH3356, νCH2 2935、2901,νC=C 1484, νC-O 1073、1041。1HNMR谱(ppm, 内标TMS, 溶剂DMSO-d6 ):δ8.61 (d, J=0.9 Hz, 1H, 3 -Ar-H), 8.38 (d, J=1.2 Hz, 1H, 6 -Ar-H), 5.28 [ d, J= 6.3 Hz,1H, 1′-H(-CHOH)] , 4.93 [ d, J=6.3 Hz, 1H,1′-OH(-CHOH)] 。

13CNMR谱(ppm, 内标TMS, 溶剂DMSO-d6 ):δ156.05 (5 -C), 153.54 (2 -C), 143.59 (6 -C),142.58 (3 -C), 75.24 (3″-C), 74.11 (2'-C),71.68(1′-C, 重叠), 71.63 (2″-C, 重叠), 71.56(3′-C, 重叠), 63.90 (4′-C), 63.52(4″-C), 38.66(1″-C, 重叠)。

元素分析:实测C:47.52%, H:6.65%, N:9.21%;计算C:47.35%, H:6.64%, N:9.21%。熔点:162.1℃, 与文献[ 1]报道数据一致。2.6 2, 5 -DOF的溶解度和稳定性试验结果表明, 2, 5 -DOF在乙醇/水混合溶液中的溶解度随着水含量的增大而增大(图3), 不溶于丙二醇, 在甲醇、丙酮、异丙醇、正丁醇、环己烷、乙醚、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、苯等常用有机溶剂中的溶解度分别为3、2、2、3、1、2、3、1、2、2 mg/mL。在规模化生产2, 5 -DOF时, 要及时对反应液进行膜分离和结晶处理, 固态纯品2, 5 -DOF性质最稳定, 常温下密封于塑料袋内可放置3年。

3 结论

(1)用硼酸作为葡糖胺自缩合反应的催化剂比较适宜。

(2)以葡糖胺盐酸盐、硼酸和氢氧化钠为反应原料,规模化合成2, 5 -DOF的适宜摩尔比为1∶2.5∶2.5。

(3)用M150型纳滤膜对反应液进行脱无机盐处理, 用手持电导率仪监测膜分离过程中无机盐脱除情况比较适宜。

(4)2, 5 -DOF在乙醇/水混合溶液中的溶解度随着水含量的增大而增大, 不溶于丙二醇, 在甲醇、丙酮、异丙醇等常用有机溶剂中的溶解度较低, 一般不超过3 mg/mL。

(5)合成产物为目标物, 纯度≥ 97%, 产率58.6%, 在规模化生产2, 5 -DOF时, 要及时对反应液进行膜分离和结晶处理, 固态纯品2, 5 -DOF性质最稳定, 常温下密封于塑料袋内可放置3年。总之, 本规模化合成方法具有原料种类少, 反应条件温和, 操作监控简单, 流程短, 低污染, 能耗低的优点。






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